La neogenina astrocitica
previene le crisi epilettiche
DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XVIII – 08 maggio 2021.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org
della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia).
Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società,
la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste
e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
I disturbi epilettici possono essere definiti
malattie neurologiche causate da attività funzionale cerebrale anomala dovuta a
varianti genetiche o a danni acquisiti del cervello, clinicamente
caratterizzati da crisi, la cui tipologia definisce la forma di epilessia e che
si possono definire come un’improvvisa alterazione del sistema nervoso centrale
caratterizzata da una scarica elettrica di alto voltaggio parossistica di
alta frequenza o sincrona di bassa frequenza[1]. Gli
studi sui meccanismi molecolari sono di grande rilievo e attualità in questo
settore della ricerca, e stanno documentando una realtà complessa.
Dong Sun e colleghi hanno rilevato, in pazienti
affetti da epilessia, una riduzione nell’ippocampo di NEO1, un membro della
famiglia di proteine transmembrana delete nel cancro del colon-retto. I
ricercatori hanno allora allestito uno studio sui topi combinando tecniche e metodiche
genetiche, biochimiche, di biologia molecolare ed elettrofisiologici per
comprendere il ruolo di NEO1.
La sperimentazione ha evidenziato che i topi knockout
per il gene Neo1 negli astrociti dell’ippocampo, ma non nei neuroni
della stessa regione, accresceva i picchi epilettiformi e la suscettibilità
alle crisi. Dong Sun e colleghi hanno indagato il meccanismo molecolare,
definendo che il knockout specifico negli astrociti di Neo1
riduceva le vescicole sinaptiche inibitorie e la neurotrasmissione GABAergica
nell’ippocampo, inficiando il ciclo glutammato-glutammina mediato da GLAST.
L’insieme dei dati emersi rivela, negli astrociti
ippocampali, un ruolo di protezione del cervello dall’epilessia svolto da NEO1.
(Boivin M.
et al., Hippocampal astrocytic neogenin regulating glutamate
uptake, a critical pathway for preventing epileptic response. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA 118 (16) e2022921118 – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2022921118, 2021).
La provenienza
degli autori è la seguente: Department of Neurosciences, School of Medicine,
Case Western Reserve University, Cleveland, OH (USA); Department of Neuroscience
and Regenerative Medicine, Medical College of Georgia, Augusta University,
Augusta, GA (USA).
La neogenina (NEO1) è un co-recettore
per ligandi multipli, che includono netrine e proteine morfologiche
dell’osso, lo studio qui recensito ne ha indagato e accertato la partecipazione
alla patogenesi molecolare delle crisi epilettiche.
Le analisi proteomiche e trascrittomiche
hanno dimostrato la riduzione evidente e significativa di NEO1 in cellule
provenienti dall’ippocampo di pazienti diagnosticati da tempo di patologia
comiziale. L’osservazione condotta su topi knockout (KO) per il gene Neo1,
al livello degli astrociti cerebrali, ha rilevato un’attività elettrofunzionale
caratterizzata da picchi epilettiformi e notevole suscettibilità alla risposta
epilettica cerebrale. Questi tratti fenotipici sono stati accuratamente
indagati e ne è stata studiata la possibile presenza in topi con deplezione di
NEO1 prima in cellule nervose cerebrali eccitatorie (NeuroD6-Cre+),
poi in interneuroni inibitori positivi alla parvalbumina
(parvalbumin+ interneurons). In entrambi i genotipi il fenotipo
epilettico era assente. La verifica in topi KO per Neo1 specificamente
nelle cellule gliali astrocitarie dell’ippocampo ha prodotto la conferma della
presenza dei tratti fenotipici di suscettibilità epilettica.
Lo studio del giro dentato dell’ippocampo la
maggiore sede della neurogenesi nel cervello adulto, nota per la sua
vulnerabilità alla patologia convulsiva, ha evidenziato nei topi Neo1 KO
astrocitici che i neuroni presentavano una netta riduzione
quantitativa delle vescicole sinaptiche inibitorie e della frequenza
delle correnti post-sinaptiche inibitorie in miniatura (mIPSC), ma aumento della durata delle correnti
post-sinaptiche eccitatorie in miniatura (mEPSC)
e delle correnti toniche del recettore NMDA del glutammato, suggerendo alterazione
sia della neurotrasmissione inibitoria GABAergica sia del ricambio extracellulare
del glutammato.
Le analisi proteomica e della biologia
cellulare delle proteine della superficie cellulare hanno consentito
di identificare la marcata riduzione negli astrociti Neo1 KO e nell’ippocampo
di GLAST, una proteina trasportatrice glutammato-aspartato. NEO1 interagisce
con GLAST e così promuove la distribuzione sulla superficie cellulare degli
astrociti.
L’esperimento di verifica consistente nell’espressione
di NEO1 e GLAST negli astrociti Neo1 KO nell’ippocampo ha evidenziato l’abolizione
del fenotipo epilettico e il ristabilirsi della condizione fisiologica.
Considerando nel loro insieme questi risultati,
possiamo dire che costituiscono dati sufficienti per definire la scoperta di
una via fino ad oggi ignorata e rappresentata dall’interazione
NEO1-GLAST negli astrociti GFAP+ dell’ippocampo. Tale via svolge un
ruolo critico sia per la distribuzione sulla superficie sia per la funzione di
GLAST, oltre che per la regolazione inibitoria fisiologicamente attuata dall’attività
GABAergica degli interneuroni. Su questa base si può proporre la valutazione di
NEO1 quale obiettivo terapeutico per proteggere il cervello dall’epilessia.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella
Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura degli scritti di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane
Richmond
BM&L-08 maggio 2021
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[1] Adams and Victor’s Principles of Neurology 10th edition (Ropper, Samuels, Klein), p. 333, McGraw Hill,
New York 2014. (Note e Notizie 01-05-21 Diagnosi non invasiva di foci
epilettici).